Flash McQueen, une splendide voiture de course toute neuve promise au succès, découvre que dans la vie, ce n'est pas de franchir la ligne d'arrivée qui compte, mais le parcours que l'on a suivi. Parti pour participer à la prestigieuse Piston Cup, il atterrit suite à une déviation dans la petite ville tranquille de Radiator Springs, sur la Route 66.

McQueen va apprendre à connaître Sally (une élégante Porsche 2002), Doc Hudson (une Hudson Hornet 1951 au passé mystérieux), et Mater (une dépanneuse rouillée mais à qui on peut faire confiance). Ils vont l'aider à découvrir qu'il y a des choses plus importantes que les trophées, la gloire et les sponsors...